Ook in de wereld van vandaag hebben we queestes nodig, en dit is de mijne. Ik werk in een onderzoeksteam bij een biotechbedrijf, dat nieuwe medicijnen ontwikkelt. Daarvoor heb ik lang in de research labs van farmaciebedrijven zoals Organon, Schering-Plough en MSD gewerkt. Ik heb verscheidene medicijnen van een afstand volwassen zien worden, zoals Sugammadex, Elonva, Arixtra, Asenapine en Pembrolizumab. Vele andere projecten worden nog geheim gehouden, of zijn in archieven verdwenen. Echt aan de wieg staan van een nieuw medicijn, is zoiets als de heilige graal vinden.
Onlangs heb ik met mijn collega's van het Netherlands Translational Research Center een studie gepubliceerd waarin we medicijnen met elkaar vergeleken: om te weten te komen welke de beste is, en wat er aan sommige nog verbeterd kan worden.
Mijn unieke expertise, is eiwitkristallografie. Dat is een naam voor een serie experimenten die samen werken als een microscoop waarmee je extreem hoge vergrotingen kunt bereiken. Het stelt je in staat om afstanden te zien van een tiende van een miljardste meter, wat genoeg is om losse atomen in een molecuul te observeren. Alleen op deze manier kun je medicijnen letterlijk in actie zien. Eiwitkristallografie heb ik in Groningen geleerd.
Hier een spectaculair voorbeeld. Het plaatje hieronder is gemaakt met eiwitkristallografie. De grote blob is een eiwit met de naam BRAF. Dit eiwit zit in iedere cel en is een schakelaar die vertelt wanneer een cel moet groeien en niet. In huidkanker is dit eiwit vaak gemuteerd, het staat dan altijd in de aan-stand, wat leidt tot ongebreidelde groei. Het kleine ding in het oranje in het midden is uitgevonden door een Amerikaans bedrijf genaamd Plexxikon, het heet PLX-4720. Het is een chemische verbinding die het hele BRAF weer in de 'uit' stand zet. Een variant ervan wordt verkocht als medicijn onder de naam vemurafenib of Zelboraf. Gerichte therapieën als vemurafenib hebben een revolutie veroorzaakt in de behandeling van kanker. Plexxikon was hierdoor een tijdlang het hipste Amerikaanse biotech bedrijf. Inmiddels is het overgenomen.
Om plaatjes als hierboven te maken, gebruik ik graag de European Synchrotron Radiation Facility (ESRF), waar de intense röntgenstraling wordt gemaakt die het soort vergrotingen als hierboven mogelijk maken. Schitterend gesitueerd tussen de Alpen is het ESRF absolute wereldtop qua röntgenkracht en dus qua vergrotingen. Iets heel groots om iets heel kleins te zien.
Hier een eigen voorbeeld. Iedereen kent prednison, een van de beste ontstekingsremmers die er zijn. Varianten van dit glucocorticoÏde zitten ook in inhalers voor astma patiënten en bv dexamethason, een andere variant, word veel gebruikt tegen kanker. Deze stoffen zijn ontdekt als varianten van natuurlijk hormonen. Ze hebben de eigenschap dat ze binden aan het eiwit glucocorticoid receptor (afgekort GR). Het mysterieuze is dat niemand weet hoe precies, omdat het ontzettend moeilijk is die GR in beeld te brengen. Het zusje van GR heet progesteron receptor (PR) en met twee collega's destijds heb ik PR bestudeerd om meer over GR te weten te komen. Hieronder zie je het in een toestand waar het van de 'aan' (ontstekingsremmende) stand omschakelt naar de 'uit' stand. Dat was onderdeel van een project om ontstekingsremmers te maken met minder bijeffecten. Hier staat de publikatie.
Plaatjes A en B hier zie je hoe een synthetische stof bindt (in paars) bindt aan de progesteron receptor (blauwe, gele, oranje slingers). Plaatje B is ingezoomd op plaatje A en laat meer detail zien rondom de paarse stof. Het bijzondere aan deze structuur is dat het de eerste is die laat zien hoe het molecuul RU486 bindt, terwijl het al veel langer wordt voorgeschreven.
